药物化学(Medicinal Chemistry)是指运用化学的概念与方法发现药物的一门学科，其主要任务是发现新药，还包括从分子水平上揭示药物以及生理活性分子的作用机理。药物化学是新药发现的基础和龙头学科。近年，随着生物信息学、结构生物学、计算机技术和有机合成技术的飞速发展，药物化学进入到合理药物设计阶段，但新药创制过程长周期、高风险的特征并未改变[1-5]。特别是，SARS冠状病毒、埃博拉、2019新型冠状病毒等疫情爆发时，依然无药可用，这对药物的快速研发提出了更迫切的要求。

在本科教学方面，药物化学作为本科药学教育的核心主修课程，内容庞杂，知识点较多。如何提升其教学质量，建设一流专业，以适应我国创新药物研发需求，是亟待解决的问题[6]。

在研究生培养方面，研究生是我国未来药物研发的生力军，但遗憾的是，很多药物化学研究生毕业后并未从事与本专业相关的研究工作，主要原因之一是兴趣不浓厚。“善教者使人继其志”(《学记》)这就对研究生培养提出了新的要求。教学的基本要求不但使其掌握坚实的基础理论和系统的专业知识，而且要培养独立从事科学研究工作的能力；知其然，更要知其所以然，使之具有科学思维能力与学习兴趣，并将药物化学研究作为毕生从事并挚爱的事业，在药物研究领域做出创造性的成果。

总之，教无定法，但求得法[7-10]。无论对本科生还是研究生的教学，不能只是传授知识点，并非知识点的堆砌和填鸭，更重要的是要授人以渔，围绕药物设计与优化的关键环节，学习药物发现的智慧，使学生提升对学习的积极性，掌握自我学习、主动学习的能力，在已有科学成果的基础上有所发现、有所前进、有所突破。

哲学是关于智慧的学科，哲学思维方式是指人们认识、改造客观世界时所运用的具有哲学特征的思维方法，具有辩证性、批判性、实践性和超经验的特征。药物化学作为基于有机化学、生理学、分子生物学等多种科学的综合学科，蕴含着丰富的哲理(表1)。“为事逆之则败，顺之则成”(《庄子》)。因此，将联系与发展等辩证法基本观点以及对立统一、质量互变和否定之否定规律等辩证法基本原理与专业知识融合融通(课程思政)，善于用哲学观点解构学科体系，建立哲学思维方式，有望收到教书育人、教学相长的多重效果，对药物研发具有重要的指导意义。基于此，本文以唯物辩证法的哲学原理为脉络，结合具体实例综述了其对药物化学发展的指导作用，以期运用哲学原理提高药物研发效率。

表1 哲学基本原理或范畴与药物化学典型案例、课程思政之间的对应关系哲学基本原理或范畴药物化学相关案例课程思政(科研启发、研究生科研与自我管理)普遍联系优势结构;靶标类似性;基础研究与药物开发之间的相互关系。“贯通”、“打通”、“类比”一直是一种有效的治学方法,注重横向拓展与纵向联系。永恒发展药物化学学科的发展历程;抗肿瘤药物发展历程;耐药株的出现与新一代化疗药物;老药新用(阿司匹林、抗2019新型冠状病毒药物研发等);药物与受体作用的学说;Lipinski成药五原则;含硼药物的上市;共价药物的复兴;三氧化二砷等由毒物到药物;一氧化氮、一氧化碳、硫化氢等气体的药用;对含氟药物的新认识;蛋白酶体作为药物靶标的新认识;首仿药物与追踪药物的关系。本科生学习与研究生学习的承接性与区别。本科生是为了输入而输入的学习,是任务导向型学习;研究生是为了输出而输入的学习,是成果导向型学习。对立统一分子的刚性与柔性(构象限制、环系剖开策略);分子的平面性与立体性(手性药物);药理活性与毒副作用(铂类抗肿瘤药物);治病与致病;药物对机体的作用、机体对药物的作用。辩证处理课题研究的创新性与风险性的关系;“允执厥中”、“过犹不及”掌握做事寻求最佳效果的科学方法论。主要矛盾和矛盾的主要方面新药研发关键环节(候选药物的确定);针对靶标关键氨基酸残基的药物设计(蛋白相互作用的热点残基);抗耐药性药物设计策略(主链氢键、保守区域);索非布韦的研发。按照工作的轻重缓急设定优先次序,而且坚守优先次序。坚持要事第一,重要的事情先做,不重要的事情放一放。矛盾的同一性杂泛性。“祸兮福之所倚;福兮祸之所伏。”以乐观通达的态度看待人生。质量互变有效剂量与毒性剂量;结构优化量的积累到药物质的飞跃;基于片段的药物设计、基团添加策略、靶向新位点策略等(分子体积延展伴随活性增加);结构简化策略。广泛涉猎文献、厚积薄发;积微”治学,使学问积土成山,积水成渊。系统的构效关系。否定之否定沙利度胺的上市、撤市到最终以新面貌重新上市;抗乳腺癌失败的药物Keoxifene被重新评估,上市成为抗骨质疏松药物。倡导批判性思维。“学贵有疑”,否定之否定规律告诉我们反思意识、怀疑精神、批判性思维的培养应该贯穿在本科生及研究生教育的全阶段。必然性与偶然性青霉素;铂类抗肿瘤药物;西地那非;普瑞巴林;抗HCV新药daclatasvir;抗痛风药物lesinuard;齐多夫定;吉西他滨;非那雄胺;米诺地尔;沙利度胺;羟基氯喹;多塞平;纳曲酮;屠呦呦教授发现青蒿素;谢毓元院士发现重金属广谱解毒药物二巯基丁二酸钠。善于利用各种偶然性,敏锐地抓住“机遇”,做出突破性成果。随机双盲大样本成为药物临床实验及现代医学判断疗效的重要原则。内因和外因阿托伐他汀、氟西汀。新药研发充满艰辛和失败,只有严谨务实,坚持内外因相结合的观点多个角度辩证的分析、解决问题,保持坚强的毅力和不懈的努力的精神,通过坚持立足于自身,发挥主观能动性,并强化国内外合作,才能达到做出创造性的成果。本质和现象药物的药效和成药性(现象)等全部属性寓于分子结构(本质)之中。只有通过“去粗取精、去伪存真、由此及彼、由表及里”的文献调研功夫,抓住药效团的本质,才能“不畏浮云遮望眼”,抓住药物发现的本质规律。整体和部分药物与靶标的结合是多种作用力综合作用的结果;有限的基本模块和合成反应构建多种多样的分子;药物设计是系统工程,需要多种策略联合应用;熵焓对药物与靶标结合的贡献;基于片段的药物设计;针对复杂疾病的“鸡尾酒疗法”;多靶标药物和设计;多价态药物设计。治学的过程中,防止“盲人摸象”;“不畏浮云遮望眼,只缘身在最高层。”精进学业,应行至更高处,便看到了广阔的局部,也就接近了整体。从政府的角度,应构建“政产学研金服用”协同创新体系,助力新药研发。

文章来源：《自然辩证法研究》 网址: http://www.zrbzfyjzz.cn/qikandaodu/2021/0414/515.html